Na pewno podczas swych licznych wędrówek zdarzyło Ci się trafić na miejsca w jakiś sposób niezwykłe, emanujące dziwną energią. Jeśli uda Ci się zrozumieć tą moc, będziesz w stanie ją wykorzystać. Są one areną wydarzeń.
Wiedz że są:
zielone lasy (Forest) to źródła życia i energii,
złote łąki (Plains) to ostoje spokoju i harmonii,
błękitne wyspy (Island) to miejsca pełne zmian i niepewności
mroczne bagna (Swamp) to tereny emanujące złowrogą i niezdrową mocą
czerwone góry (Mountain) to punkty nieokiełznanej i niekontrolowanej siły.
Moc z tych miejsc róźni się, tak też służy do różnych, adekwatnych do charakteru mocy, celów.
Prócz lądów (land), które łatwo zakwalifikować do jednego z powyższych typów istnieją także o wiele rzadsze a nawet unikalne miejsca o specjalnym przeznaczeniu ale do ich wykorzystywania dojdziesz z czasem bez niczyjej pomocy.

Podczas gry, symbolizujemy wykorzystanie danego lądu poprzez "tapnięcie" czyli obrócenie karty reprezentującej ląd w stosunku do pozycji normalnej o 90 stopni w prawo.
W ten sposób czerpiesz energię (mana) z miejsca do aury własnej istoty a dalej kosztem własnej aury (mana pool) możesz rzucać czary czyli wpływać na przeznaczenie.

Czary są reprezentowane tak jak lądy poprzez karty, lecz pamiętaj, że lądy nie są czarami, gdyż je poprostu zastajesz, odkrywasz. Wszystkie inne karty oznaczają czar sprowadzający istotę (Creature), przedmiot (Artifact), wywołujący zaplanowaną czynność, Czar (Sorcery) albo spontaniczną reakcję, Zaklęcie (Instant) czy też wreszcie Urok uwydatniający pewien aspekt Twych działań (Enchantment).
Co więcej niektóre symbole cały czas od swego przybycia oddziaływują na przeznaczenie (permanent) - Lądy, Istoty, Uroki oraz Przedmioty, inne natomiast czynią to tylko przez moment jak Czary i Zaklęcia.

W przeznaczenie są uwikłane także istoty (Creature). Będziesz przywoływać ich zastępy by odgrywały wyznaczoną im przez los rolę. Pamiętaj o tym jednak, że każda z nich jest mieszkańcem określonych terenów i by je przywołać potrzebujesz właściwej dla nich energii. Tak też elfy pochodzą z zielonych lasów a czarodziejom zazwyczaj miłe są brzegi morza. W prawym górnym rogu odnajdziesz informację w postaci symboli jak wielkim wysiłkiem będzie wprowadzenie danej istoty w teatr działań. Jeżeli widnieje tam {2}GGU to oznacza, że potrzenujesz do tego jednej błękitnej energii wyspy, dwóch zielonych lasów oraz dwóch dowolnych energii. To samo dotyczy wszystkich innych czarów.
Istoty są także charakteryzowane poprzez dwie liczby: siłę oraz wytrzymałość. Pierwsza z nich oznacza jak wiele może dla Ciebie zrobić, jaki problem stanowi dla przeciwnika; druga zaś jak wiele może wytrzymać, jak wielki może stawić opór wobec istot i czarów przeciwnika.
Prócz tego istoty mogą posiadać pewne zdolności, pozwól jadnak, że omówimy je troche później.

Twoje działania, istoty przywołane przez Ciebie oraz przedmioty przedmioty, które kontrolujesz mogą być pod ciągłym wpływem rzuconych przez Ciebie niematerialnych Uroków, modyfikujących i zmieniających ich cechy. Urok może być ogólny (Enchantment) bądź dotyczący konkretnego Lądu, Istoty, Przedmiotu a nawet innego Uroku (Enchantment - Aura). W tym drugim przypadku istnienie Uroku jest zależne od permanentu z którym jest związany; jeżeli permanent zostanie usunięty z teatru działań, to samo dotyczy wszelkich uroków z nim konkretnie związanych. Uroki mogą wpływać na stan rzeczy nieustannie lub też dawać Ci dodatkowe możliwości i zdolności często wymagającego poświęcenia odpowiedniej ilości energii.

Na przeznaczenie mają także wpływ przedmioty (Artifact). Przedmioty nie mają duszy, tak też by je stworzyć nie potrzeba żadnej konkretnej energii, po prostu jest jej potrzeba tylko określona ilość zaznaczona w prawym górnym rogu karty reprezentującej dany przedmiot. Może on wykonywać właściwą mu pracę (powiązaną z jego zdolnością), dawać tak jak uroki dodatkowe możliwości lub nieustannie modyfikować teatr działań. Prócz zwykłych urządzeń są także takie o właściwościach istot (Artifact Creature) lub miejsc (Artifact Land).

Pozostały nam jeszcze czynniki wpływające na przeznaczenie li tylko przez moment ale mogące także wpłynąć na ostateczny kształt rzeczy.

Jeśli działanie jest planowane długo i przeznaczone na konkretny moment określamy to mianem Czaru (Sorcery). Poza tym momentem to działanie nie może być zrealizowane. Tak jak wejście lądów, istot, uroków oraz przedmiotów, wejście Czarów muszą poprzedzić pewne przygotowania ale dodaje to im mocy i zazwyczaj posiadają one potężny efekt.

Zupełnie odmienny charakter mają Zaklęcia (Instant). Są jak spontaniczna decyzja, nagła szansa, reakcja na działanie (lub jego brak) po stronie przeciwnika. Ich moc kryje się właśnie w ich nieprzewidywalności i możliwości działania w dowolnym momencie. Ale by działać w ten sposób potrzebujesz kart na ręce oraz odpowiedniej ilości źródeł energii by je zrealizować. Posiadanie takiego potencjału może być samo w sobie ostrzeżeniem dla Twego oponenta.

Armia Robotów - 1988 - Robo Force - Hongkong
"Latające superroboty terroryzują miasto. To dopiero wstęp do większej wojny. Lucyfer pragnie objąć władzę nad światem - i on jest inicjatorem tego ataku... Zrozpaczeni ludzie postanawiają się przeciwstawić złu. Konstruują więc genialnego robota, który potrafi sobie poradzić z napastnikami."

Bruce Lee kontra Supermen - Hongkong
"Piramidalne oszustwo - ani Bruce Lee, ani choć jeden Supermen. Młody akrobata Ho Tsung-tao, posługujący się ekranowym pseudonimem Bruce Li, odtwarza postać Kato, obrońcy pewnego naukowca. Wspomniany badacz, dr Ting, właśnie wynalazł środek mogący rozwiązać problemy żywnościowe świata. Niestety, zostaje wraz z córką porwany, a dzielny Kato musi stawić czoła trzem "nadnaturalnym" istotom będacym na usługach kidnaperów. Brak logiki łączy się z naiwnością, o aktorstwie lepiej nie wspominać."

Byłem nastoletnim zombie - I Was a Teenage Zombie - USA
"Horror. Pewien handlarz narkotyków zostaje zamordowany, a jego ciało wrzucone do rzeki zakażonej składnikami nuklearnymi. Powraca jako zielony zombie, mszcząc się za swoją śmierć na młodocianych zabójach. Zmienia ich w połykających światło maniaków."

Dom ociekający krwią - The House That Bled to Death - USA
"Horror. Pozbawiona sensu i logiki opowieść o nawiedzonym domu. Krew tryska ze wszystkich rur, a trupy mnożą się także w lodówce."

Hollwoodzkie prostytutki z mechanicznymi piłami -
Hollywood Chainsaw Hookers - USA
"Prywatny detektyw, Jack Handler, szuka zaginionej Samanthy. Okazuje się, że dziewczyna została członkiem sekty fanatyków hołdujących szczególnie okrutnemu i krwiożerczemu bóstwu. Członkinie tej sekty, prostytutki kierowane przez maniakalnego przywódcę, unicestwiają swych klientów przy użyciu mechanicznych pił."

Inwazja na Ziemię: Nadchodzą kosmici - Invasion Earth: The Aliens Are Here - USA
"Horror. Komiczne dziwolągi opanowują kino, w którym odbywa się festiwal filmów science-fiction i zamieniają ludzi w bezokich, ubranych jedynie w bieliznę zombich. Do walki z obcymi przybyszami przystępuje grupa zaradnych chłopaków."

Jednoręki wojownik - 1972 - Dop bey Kuan wan - Hongkong
"Kung-fu. Ambitny zawodnik imieniem Yu, traci rękę podczas walki turniejowej. Załamany zwraca się o pomoc do starego mistrza, który uczy go stylu "?elaznej Dłoni". Odzyskawszy wiarę w swoje umiejętności, Yu bierze udział w zawodach międzynarodowych. Przedstawiciel szkoły karate, Koreańczycy, bliźniacy z Tajlandii, mongolscy lamowie i tajemniczy Hindus chodzący na rękach zostają zmieceni z ringu, musząc uznać wyższość i supremację chińskiej sztuki walki."

Kobiety-Piranie - 1988 - Cannibal Women in the Avocado Jungle of Death - USA
"Film przygodowy. Znana z łamów Playboya Shannon Tweed, gra w tym filmie przygodowym antropologa feministkę. Wraz z jednym ze swoich studentów i z niezdarnym przewodnikiem wybiera się na poszukiwanie mających złą sławę kobiet-kanibali: grupy ultralewicowych feministek, zjadających swoje współtowarzyszki."

Koszmarne siostry - 1988 - Nightmare Sisters - USA
"Horror. Demoniczny duch opanowuje trzy studentki i zmienia je w monstrualne nimfy."

Kto zeżarł, ten zwiewa - 1986 - Eat and Run - USA - Włochy
"Bzdurny film science-fiction. Ważący czterysta funtów kosmita imieniem Murry Creature bardzo lubi Włochów - raczej na surowo."

Liceum Zombie - 1987 - Zombie High - USA
"Horror. Akcja filmu toczy się w szkole, gdzie administrację stanowią stuletni ludzie, utrzymujący swą młodość dzięki eliksirowi przyrządzanemu z żywej tkanki mózgowej uczniów. Utrata tkanki poprawia czynność mózgu uczniów, dzięki czemu szkoła ma opinię dobrze kształcącej. [powinni to wprowadzić w polskim szkolnictwie]"

Macki - 1976 - Tentacoli - Włochy
"Horror. Kilkoro przyjaciół postanawia rozwikłać zagadkę tajemniczych morderstw w nadmorskiej miejscowości. Tytuł filmu wyjaśnia właściwie wszystko. Zabójcą jest gigantyczna ośmiornica ukryta w podwodnej kryjówce. Do walki włączone zostają tresowane orki... "

"Faceci w bieli" - Men in White - USA - 1998
Dwóch śmieciarzy zostaje porwanych przez kosmitów, w celu porobienia na nich eksperymentów. Wkrótce stają się oni liderami międzynarodowego frontu walki z kosmitami, szykującymi inwazję. Okazuje sięjednak, że szalony klon doktora Stragemeistera jest po stronie kosmitów ..

Misja Ninja - 1984 - The Ninja Mission - Wielka Brytania - Szwecja
"Krzysztof Kolberger w roli ninja! Okazuje się, że nad Wisłą wyrósł mistrz ninja nie lada jaki. Wprawdzie tuż przed końcem filmu daje się złapać w naiwną pułapkę, ale widok satysfakcji, z jaką kosi szeregi żołnierzy Armii Czerwonej, wynagradza niedostatki scenariusza. Jeszcze słówko o treści: przetrzymywany przez rząd radziecki wybitny naukowiec ma zostać uratowany i przewieziony do Finlandii..."

Mord podczas nudnego przyjęcia - 1982 - Slumber Party Massacre - USA
"Horror. Historia fanatycznego mordercy dokonującego krwawych wyczynów. Paru młodych chłopców zostaje zabitych w szczególnie brutalny sposób, przy użyciu wiertła."

Mord podczas nudnego przyjęcia II - 1987 - Slumber Party Massacre II - USA
"Horror. Kontynuacja wątku z poprzedniej części - maniak unicestwia swe ofiary wiertłem. Tym razem mordercą jest duch gwiazdy rocka z lat pięćdziesiątych. Jego narzędzie to ciężka metalowa gitara z wiertłem o wielkiej mocy."

Mózg - 1988 - The Brain - USA
"Horror. W trakcie specjalistycznego programu telewizyjnego, psycholog i... jego mózg, próbują zdobyć panowanie nad umysłami telewidzów. Mózg (oczy, nos, długie ostre zęby) zaczyna zjadać każdego, kto ulegnie sugestii."

Narkozaur - 1988 - Ganjasaurus Rex - USA
"Horror. Pro-narkotyczny film o prehistorycznym potworze, który ożywa, gdy władze zaczynają palić plantacje marihuany."

Ponura wieża - 1987 - Dark Tower - USA
"Horror. Jenny Agutter kreuje postać kierownika, nadzorującego budowniczych, wznoszących wieżowiec w Barcelonie. Gdy budowa ma się ku końcowi, pojawia się tajemnicza siła, która zabija ludzi."

Potomkowie Bruce'a Lee - 1980 - Shen-wei san Meng-leung - Hongkong

"Film kung-fu z elementami science fiction. Po śmierci Bruce'a Lee, biuro Wydziału Specjalnego zwraca się do demonicznego naukowca, profesora Lucasa, aby stworzył dokładne kopie znakomitego karateki, używając komórek jego ciała. Powstałe 'klony' mają być wykorzystane do zwalczania przestępczości na terenie Hongkongu i Tajlandii. Naiwny pomysł, wykorzystujący bezczelnie popularność i nazwisko przedwcześnie zmarłego gwiazdora, dopełniony schematyczną realizacją. Dobre technicznie walki popsute fatalnymi trickami. Tytuł wersji anglojęzycznej: 'The Clones of Bruce Lee'."

Purpurowy ludożerca - 1984 - Purple People Eater - USA
"Film rodzinny. Nudna opowieść o kosmicie (bohater tytułowy), który przybywa na Ziemię, aby stworzyć zespół rockowy. Wspomagany przez muzyków, ratuje ratuje przed wysiedleniem pensjonariuszy domu starców."

Rambo kontra Warhawk - 1986 - Rambo (serie) - USA
"Film animowany. Generał Warhawk co rusz zakłóca spokój świata. Tym razem postanowił spróbować czegoś nowego. Zaplanował sobie, że wysadzi Wieżę Eiffla i Statuę Wolności oraz użyje rakiet i nie bojących się śmierci wojowników ninja. Kto obroni świat? Rambo ma trudne zadanie."

Smok Dexter - 1983 - Bammel - Belgia-Holandia
"Jest piątek trzynastego, a do tego - pełnia księżyca! Sir Oliver Bommel, pan na zamku Bommelstein znajduje kulisty przedmiot. Okazuje się, że to olbrzymie jajko, z którego niebawem wykluwa się smok! Spokojne na codzień stworzenie, w niektórych okolicznościach (np. gdy jest przestraszone) zmienia się w potwora. Dwóch oszustów postanawia przy pomocy smoka napaść na bank."

Spotkanie ze strachem - 1987 - Appointment with Fear - USA
"Film sensacyjny. Zła gra aktorów i szalony egipski król, który jeździ półciężarówką Forda dookoła Los Angeles."

Statek kosmiczny - 1981 - Spaceship - USA
"Pierwszy tytuł tego filmu brzmiał 'The Creature Wasn't Nice'. Faktycznie, przybyła z kosmosu postać nie jest najprzyjemniejsza i nie cieszy się sympatią. Film pretenduje do miana komedii, ale od początku do końca brak w nim naprawdę śmiesznych i zabawnych scen. Totalny niewypał."

Sypialnie ociekające krwią - 1981 - The Dorm that Dripped Blood - USA
"Horror. Amerykańcy krytycy przestrzegają przed oglądaniem tego filmu. Obraz jest bowiem bardzo brutalny i pełen przemocy. Tytuł nawiązuje do wspaniałego horroru z lat siedemdziesiątych 'The House that Dripped Blood', ale na tym koniec analogii, gdyż ten film zaskakuje wyjątkowo słabym scenariuszem o idiotycznej wręcz fabule."

Szczury atakują - 1982 - The Rats - USA
"Horror. Po zjedzeniu kukurydzy nasyconej chemicznymi substancjami doświadczalne szczury przekształcają się w monstra wielkości psów, wyposażone w ogromne kły. Pożerają niemowlę, atakują samotnych przechodniów i widzów w kinie, przypuszczają szturm na stację metra i pociąg. Inspektor
z Departamentu Zdrowia stara się wszelkimi sposobami okiełznać stado potworów."

Telefon do piekła - 1988 - 976, Evil - USA
"Horror. Po wykręceniu nieznanego numeru telefonu, Hoax uzyskuje bezpośrednie połączenie z Szatanem, a następnie przemienia się w przerażającą bestię."

Wdowa po Drakuli - 1988 - Dracula's Widow - USA
"Horror. Gdy umiera krwawy hrabia z Transylwanii, jego żona nie może w to uwierzyć. Aby odnaleźć ciało swego męża, kobieta przywołuje na pomoc wampiry."

Wyspa Frankensteina - 1981 - Frankenstein Island - USA
"Horror. Kiedy grupa mężczyzn ląduje na plaży odległej wyspy i spotyka kolonię młodych kobiet ubranych w bikini ze skór leoparda - zapowiada się zabawnie. Niestety, do sprawy włącza się kreatywny doktor Frankenstein z własnym monstrum."

Złowieszcze nasienie - 1987 - Evil Spawn - USA
"Horror. Pewnej aktorce wstrzyknięto surowicę przeciwko starzeniu się. Kobieta przeobraża się w wielkiego robaka."

Zmowa potworów - 1987 - Monster Squad - USA
"Horror. Najznamienitsze potwory: Hrabia Drakula, mumia, wilkołak, Frankenstein, potwory z Czarnej Laguny, trzy siostry wampirzyce, radzą nad sposobem opanowania świata."

Zoltan, pies Drakuli - 1977 - Zoltan... Hound of Dracula - USA
"Horror-komedia. Dawno zmarły służący hrabiego Drakuli, który przypadkowo został przywrócony do życia przez radzieckich żołnierzy, wraz z psem Zoltanem przybywa do Los Angeles w poszukiwaniu nowego pana, ostatniego potomka rodu z Transylwanii."

Boa vs Python - USA 2004
Dwóch największych i najbardziej przerażających zabójców w walce na śmierć i życie! Kiedy gigantycznemu pytonowi udaje się uwolnić z prywatnego rezerwatu, FBI wypuszcza równego jego rozmiarom węża boa, który ma go tropić i schwytać. Jest również grupa myśliwych, która prowadzi własną grę schwytania pytona jako swojego trofeum.

"Jack Frost" o mordującym bałwanie, który na dodatek gwałci marchewką
i kilka ciekawych tytułów:
"Night of the Day of the Dawn of the Son of the Bride of the Return of the Revenge of the Terror of the Attack of the Evil, Mutant, Alien, Flesh Eating, Hellbound, Zombified Living Dead Part 2: In Shocking 2-D"
"The Man with the Smallest Penis in Existence and the Electron Microscope Technician Who Loved Him"

Oryginalny artykuł:

http://pl.wikipedia.org/wiki/Nerwiak_p%C5%82odowy

Nerwiak płodowy

Nerwiak płodowy (nerwiak płodowy współczulny, nerwiak zarodkowy, łac. neuroblastoma, ang. neuroblastoma) – złośliwy nowotwór wywodzący się z komórek cewy nerwowej (neuroblastów). Jest najczęstszym nowotworem rozpoznawanym u niemowląt[1]. Blisko 50% przypadków neuroblastoma występuje u dzieci poniżej 2. roku życia[2]. W około 25-35% przypadków stwierdza się nieprawidłowości genetyczne pod postacią delecji w obrębie krótkiego ramienia chromosomu 1 (1p35-36). Obecność tej aberracji chromosomowej jest związana ze złym rokowaniem. Guz najczęściej rozwija się w rdzeniu nadnerczy (40% przypadków), a rzadziej w przykręgosłupowych zwojach współczulnych w

jamie brzusznej (25%), może się jednak rozwinąć w każdej części pnia współczulnego. Objawy nerwiaka płodowego są niezwykle różnorodne. Spowodowane są obecnością uciskającego tkanki guza, występowaniem przerzutów oraz produkcją katecholamin przez komórki nowotworu. Należą do nich, między innymi, niedokrwistość, zmniejszenie masy ciała, nadciśnienie tętnicze, zespół Hornera. W diagnostyce stosuje się biopsję aspiracyjną cienkoigłową, badania laboratoryjne (oznaczanie katecholamin w moczu), badania obrazowe (USG, rtg, scyntygrafia, tomografia) i inne. Leczenie polega głównie na zabiegu chirurgicznym z ewentualną chemio- lub radioterapią. Rokowanie zależy od szeregu czynników, w tym od wieku dziecka w którym wystąpił początek choroby. Nerwiak płodowy jest jednym z niewielu nowotworów złośliwych, które mogą ulec spontanicznej regresji, przechodząc od postaci niezróżnicowanej do łagodnej, dobrze zróżnicowanej.

Historia

Pierwszym, który opisał ten typ nowotworu był Rudolf Virchow w 1864 roku, który określił go wtedy jako rodzaj glejaka. Guzy nowotworowe u dzieci przerzutujące do wątroby, płuc i kości opisywane były pod koniec XIX i na początku XX wieku jako choroba Peppera (William Pepper)[3], guz Hutchinsona (Sir Robert Grieve Hutchison)[4], guz Abercrombiego (John Abercrombie)[5], zespół Parkera (R.W. Parker)[6] i zespół Smitha (Jean Smith)[7]: wszystkie terminy mają dziś znaczenie historyczne (niekiedy używane są na określenie typowych przerzutów - zobacz dalej)[8]. W 1891 roku Marchand powiązał histologicznie nerwiaka płodowego ze zwojami układu współczulnego[9]. W 1914 roku Karl Herxheimer wykazał, że włókna guza barwią się dodatnio na obecność znaczników neuronalnych[10]. Dalszy postęp wiedzy o neuroblastoma dokonał się w 1927 roku, gdy Harvey Cushing i S. Burt Wolbach pierwsi opisali transformację neuroblastoma do ganglioneuroma[11]. Everson i Cole w 1966 roku spostrzegli, że ten typ przemiany nowotworu zachodzi rzadko u pacjentów starszych niż 6 miesięcy[12]. Fenotyp 4S (S od specjalny) opisali D'Angio i wsp. w 1971 roku[13].

Epidemiologia

Neuroblastoma stanowi około 7% nowotworów wieku dziecięcego (do 15. roku życia) i odpowiada za około 15% zgonów dzieci z powodu nowotworów złośliwych[14]. Jest najczęstszym pozaczaszkowym guzem litym wieku dziecięcego. Około 85% przypadków zachorowań ma miejsce w pierwszych 4 latach życia: ponad połowa chorych ma mniej niż 2 lata. Niektóre guzy są wrodzone. Neuroblastoma rzadko występuje po 10. roku życia. Opisywane są przypadki rodzinnego występowania nerwiaka płodowego[15][16][17][18]; szacuje się, że rodzinny neuroblastoma stanowi 1-2% wszystkich przypadków guza[19]. W Polsce notuje się 70-80 nowych zachorowań rocznie.

Częściej występuje u ludzi rasy białej niż u czarnej. Nieznacznie częściej (1,2 razy) neuroblastoma dotyczy mężczyzn[20]. Zaobserwowano też różnice geograficzne występowania nowotworu - w USA występuje z częstością 8-8,7:1.000.000[21] lub 9,5:1.000.000[20] dzieci, podczas gdy badania na populacji japońskiej w ramach szeroko prowadzonego skriningu (patrz niżej) w latach 1984-2002 pozwoliły oszacować częstość nowotworu na około 180:1.000.0000[22].

Czynniki ryzyka

Stwierdzono większą częstość występowania nerwiaków płodowych w zespole Beckwitha-Wiedemanna[23] i rzadkim zespole Simpsona-Golabiego-Behmela. Wykazywano statystycznie większe ryzyko zachorowania u dzieci matek:

* przyjmujących fenytoinę w czasie ciąży (ryzyko zwiększone w niewielkim stopniu)[24]
* często spożywających alkohol w czasie ciąży[25]
* używających koloryzujących farb do włosów[25]
* stosujących hormony płciowe[25]
* leczących się diuretykami[25].

Nie stwierdzono związku neuroblastoma z paleniem papierosów przez matkę, spożyciem kawy i ekspozycją na medyczne źródła promieniowania jonizującego[25].

Patogeneza

Nerwiak zwojowy rozwija się z wielokierunkowych prekursorowych komórek cewy nerwowej różnicujących się w kierunku neuroblastów, komórek zwojowych i komórek Schwanna. Zaproponowano, że komórki Schwanna spotykane w tkance guza mogą wydzielać czynniki indukujące jego wzrost[26].

Nerwiak węchowy zarodkowy (esthesioneuroblastoma, ang. olfactory neuroblastoma) jest bardzo rzadkim guzem podobnym do neuroblastoma histologicznie, ale o odmiennej biologii, wywodzącym się z nabłonka węchowego[27].

Genetyka

W około 25-35% przypadków neuroblastoma stwierdza się nieprawidłowości genetyczne pod postacią delecji w obrębie krótkiego ramienia chromosomu 1 (1p35-36)[19]. Obecność tej delecji jest związana ze złym rokowaniem.

Niekorzystnym czynnikiem prognostycznym jest również amplifikacja, czyli zwielokrotnienie liczby kopii protoonkogenu N-myc (MYCN) nawet do kilkuset. Protoonkogen normalnie znajduje się na krótkim ramieniu chromosomu 2, podczas gdy w komórkach neuroblastoma stwierdza się tzw. minipary (ang. double minutes) - bardzo małe fragmenty chromosomów i regiony o zatartej strukturze prążkowej (ang. homogenous staining regions- HSR) w chromosomach 2, 4, 9, 12 - regiony z licznymi kopiami onkogenu. Amplifikacja MYCN występuje w około 20% guzów[19], a im więcej kopii onkogenu, tym gorsze rokowanie; prognostyk ten został uwzględniony w najnowszej klasyfikacji nerwiaków płodowych (International Neuroblastoma Pathology Classification).

Lokalizacja i obraz makroskopowy

Guz najczęściej rozwija się w obrębie jamy brzusznej (65%), z czego przynajmniej połowa ma punkt wyjścia w rdzeniu nadnerczy[19]. Przestrzeń zaotrzewnowa stanowi miejsce wyjścia łącznie około 80% wszystkich guzów. Inne częste lokalizacje to przykręgosłupowe zwoje współczulne w śródpiersiu tylnym (15%), miednicy (2-5%), szyi (2-5%), wyjątkowo mózgowie. Neuroblastoma przybiera różne rozmiary, może być mikroskopową zmianą lub guzem o masie przekraczającej 1000 g. Guz jest miękki, ma konsystencję tkanki mózgowej, jest kruchy, z ogniskami krwotoków, martwicy, zwapnień; występują w nim torbiele.

W momencie rozpoznania choroba jest zlokalizowana (bez przerzutów) w 40% przypadków. U około połowy pacjentów można stwierdzić szerzenie się przerzutów drogą krwionośną[19].

Guz nacieka okoliczne tkanki i daje przerzuty do:

* węzłów chłonnych zaotrzewnowych i innych
* wątroby (przerzut typu Peppera)
* kości, szczególnie czaszki, oczodołów (typ Hutchinsona)
* skóry (typ Smitha)
* szpiku kostnego
* płuc
* mózgu.


Scyntygrafia kośćca z użyciem I-131 mIBG u pacjenta z mnogimi przerzutami neuroblastoma

Neuroblastoma in situ

Komórki guza stwierdzano również w badaniach autopsyjnych w korze nadnerczy martwo urodzonych płodów lub zmarłych w okresie okołoporodowym wcześniaków i donoszonych noworodków (neuroblastoma in situ)[28].

Objawy

Objawy w nerwiaku płodowym są niezwykle różnorodne. Spowodowane są obecnością uciskającego tkanki guza, występowaniem przerzutów oraz produkcją katecholamin przez komórki nowotworu.

Nieswoiste objawy spowodowane przerzutami

* utrata masy ciała
* podwyższona temperatura
* senność
* bladość
* osłabienie
* drażliwość, niepokój.

Objawy spowodowane przez ucisk guza lub obecność przerzutów w zależności od lokalizacji:

Szyja

* macalny guz
* zespół Hornera w przypadku umiejscowienia w zwojach szyjnych pnia współczulnego

Oczodół i gałka oczna

* wybroczyny i podbiegnięcia krwotoczne w okolicy oczodołu (krwiaki okularowe, "oczy szopa pracza", ang. (raccoon eyes), wytrzeszcz gałki ocznej
* obrzęk powiek i spojówek
* obrzęk tarczy nerwu wzrokowego
* zanik nerwu wzrokowego
* krwawienia do siatkówki
* zez

Klatka piersiowa (śródpiersie tylne)

* duszność, kaszel, stridor
* infekcje płuc
* ból w klatce piersiowej
* zaburzenia połykania
* obrzęk szyi, zespół żyły głównej górnej (lokalizacja w śródpiersiu tylnym)
* bez objawów (guzy umiejscowione w dolnej części klatki piersiowej)

Jama brzuszna

* rosnący, macalny guz, przemieszczający nerkę przednio-bocznie i do dołu
* brak łaknienia
* wymioty
* ból brzucha
* zmniejszenie masy ciała
* nadciśnienie tętnicze spowodowane uciskiem naczyń nerkowych przez guz
* hepatomegalia w przypadku przerzutów do wątroby
* gwałtowny wzrost guza, ból, bladość powłok, hipotonia tętnicza w przepadku krwotoku do guza

Okolica przykręgosłupowa

* zlokalizowany ból pleców
* zaburzenia neurologiczne spowodowane uciskiem korzeni nerwów grzbietowych
o paraplegia
o zespół ogona końskiego
o ataksja móżdżkowa
o przeczulica
* zaniki mięśniowe
* skolioza
* zaburzenia funkcji pęcherza moczowego
* zaburzenia funkcji zwieracza odbytu

Miednica

* zaparcia
* niepokój w czasie oddawania moczu
* zastój moczu
* masa guza wyczuwalna w badaniu per rectum

Kościec

* niedokrwistość z powodu niewydolności szpiku
* bóle kości
* niepokój (u młodszych dzieci)

Skóra i tkanka podskórna

* mnogie guzki podskórne (charakterystyczne dla IV fazy neuroblastoma u niemowląt, rzadko poza okresem wczesnego dzieciństwa). Mają postać licznych wykwitów grudkowych lub guzkowych średnicy 2-20 mm, o niebieskawym kolorze (określane niekiedy w piśmiennictwie anglojęzycznym jako blueberry muffins - bułeczki nadziewane jagodami). Wykwity mają tendencję do blednięcia w części środkowej i tworzenia się rumieniowatej otoczki po 2-3 minutach od podrażnienia zmiany przez potarcie; objawy te są związane z uwalnianiem obkurczających naczynia krwionośne katecholamin przez komórki guza. Zmiany skórne mogą występować na powierzchni całego ciała, najczęściej w obrębie tułowia i kończyn[29].

Zespoły paraneoplastyczne

Objawy ogólne spowodowane nadmierną produkcją katecholamin

* nadciśnienie tętnicze
* napadowe zaczerwienienie twarzy, pocenie się
* kołatanie serca.

Objawy takie opisywano u ciężarnych z wrodzonym neuroblastoma płodu ("mirror syndrome")[30]; w jednym przypadku guz przerzutował do łożyska[31].

Objawy ogólne spowodowane nadmierną produkcją VIP[32]

* wodniste biegunki
* bóle brzucha
* atonia jelit
* nasilona hipokalemia

Encefalopatia móżdżkowa (zespół opsoklonie-mioklonie)

Dotyczy około 2-4% pacjentów z neuroblastoma, jego etiologia nie jest znana. Składają się na niego gwałtowne, chaotyczne ruchy gałek ocznych, postępująca ataksja i nieregularne, miokloniczne skurcze mięśni. Objawy zazwyczaj ustępują po usunięciu ogniska pierwotnego, ale u 70-80% pacjentów pozostają długotrwałe deficyty neurologiczne[19].

w zależności od stopnia dojrzałości komórek rozróżniamy:

* nerwiaka płodowego - neuroblastoma,
* nerwiaka płodowego zwojowego - ganglioneuroblastoma.

Neuroblastoma należy do tzw. guzów drobnookrągłoniebieskokomórkowych: charakterystyczne dla obrazu histologicznego są skupiska małych (nieco większych od limfocytów) prymitywnych komórek z okrągłymi lub owalnymi hiperchromatycznymi jądrami i małą ilością cytoplazmy. Ziarnista chromatyna przyrównywana jest do ziaren soli i pieprzu (ang. salt and pepper chromatin). Widoczne są liczne figury podziałów mitotycznych, komórki apoptotyczne i tzw. rozetki Homera Wrighta, złożone z komórek nowotworowych wianuszkowato otaczających bladoróżowy fibrylarny materiał utworzony z ich cienkich wypustek cytoplazmatycznych.
W badaniu immunohistochemicznym stwierdza się dodatnią reakcję komórek nowotworu na obecność synaptofizyny, chromograniny, neurofilamentów i neuronospecyficznej enolazy (NSE); ujemna jest reakcja na wimentynę, desminę i keratynę. W oparciu o obraz histologiczny guza opracowano kilka klasyfikacji histologicznych, cennych przy określaniu rokowania nowotworu.


Obraz histologiczny nerwiaka płodowego zwojowego


Obraz histologiczny nerwiaka płodowego

Klasyfikacja Shimady i wsp. (1984)[34]

Klasyfikacja Shimady opiera się na czterech kryteriach. Są to:

* charakter podścieliska: nowotwory bogatopodścieliskowe zawierają duża ilość podścieliska zbudowanego z wrzecionowatych komórek typu komórek Schwanna (S100+) i przypominają pod tym względem takie nowotwory jak neurofibroma lub schwannoma. Nowotwory ubogopodścieliskowe zawierają z kolei podścielisko drobnowłókienkowe typu neuropile;
* odsetek komórek różnicujących się w kierunku komórek zwojowych: typ dojrzewający zawiera >5% neuroblastów dojrzewających do komórek zwojowych, typ niedojrzały (niezróżnicowany) zawiera mniej niż 5% takich komórek;
* indeks mitotyczno-kariokinetyczny (MKI, ang. mitosis-karyorrhexis index): oznacza on liczbę komórek dzielących się, piknotycznych i apoptotycznych z cechami karyorrhexis oznaczoną na 5000 komórek nowotworu. MKI niski oznacza liczbę takich komórek mniejszą niż 100; MKI średni wynosi mniej niż 200; MKI wysoki wynosi więcej niż 200;
* wiek pacjenta: klasyfikacja Shimady dzieli pacjentów na trzy grupy wiekowe, poniżej 18 miesięcy, od 18 miesięcy do 5 lat i powyżej 5 lat.

Diagnostyka

Neuroblastoma w obrazie TK
Neuroblastoma w obrazie TK

Rozpoznanie stawiane jest na podstawie histopatologicznego potwierdzenia neuroblastoma w bioptacie guza lub biopsji szpiku i podwyższonego poziomu katecholamin w osoczu lub ich metabolitów w moczu.

Ocenie wielkości ogniska pierwotnego i ewentualnych przerzutów służą badania obrazowe:

* rtg jamy brzusznej i klatki piersiowej
* scyntygrafia kośćca z użyciem 123I-mIBG (znakowanej jodem-123 benzyloguanidyny)
* tomografia komputerowa lub MRI okolicy guza
* mielografia w przypadku objawów neurologicznych.

Stopnie zaawansowania

Klasyfikacja Evansa Stadium
I Guz ograniczony do jednego narządu, możliwy do usunięcia w całości.
II Guz nacieka poza narząd, w którym się rozwinął, nie przekracza jednak linii środkowej ciała.
Węzły chłonne po stronie, w której rozwija się nowotwór zajęte lub nie.
III Guz przekracza linię środkowa ciała,
ipsilateralne węzły chłonne z przerzutami lub bez.
IV Odległe przerzuty drogą krwi do narządów wewnętrznych: płuc,
wątroby, mózgu, do tkanek miękkich i odległych węzłów chłonnych.
IVS Niemowlęta z małym guzem nadnercza (jak w stadium I i II),
przerzutami do wątroby, szpiku kostnego lub skóry, bez zniszczenia struktury kości.

Mimo że powszechnie używa się systemu INSS, trwają prace nad nowymi wytycznymi. W 2005 roku onkolodzy dziecięcy z International Neuroblastoma Risk Group (INRG) na podstawie 8.800 przypadków neuroblastoma z Europy, Japonii, Kanady, USA i Australii z lat 1990-2002 zaproponowali nowy system klasyfikacji guzów. Badania retrospektywne wykazały wysoki współczynnik przeżyć w grupie wiekowej 12-18 miesięcy, wcześniej kategoryzowanej jako grupa wysokiego ryzyka, co uzasadniło decyzję o przeklasyfikowaniu pacjentów w wieku 12-18 miesięcy bez amplifikacji MYCN do grupy średniego ryzyka[37].

Nowa klasyfikacja guzów w momencie rozpoznania według International Neuroblastoma Risk Group (International Neuroblastoma Risk Group Staging System, INRGSS)[38]:

* Stopień L1: zlokalizowana choroba bez czynników ryzyka
* Stopień L2: zlokalizowana choroba z czynnikami ryzyka
* Stopień M: rozsiana choroba
* Stopień MS: rozsiana choroba, typ "specjalny" (odpowiada 4S).

Leczenie

Stopień I zaawansowania

Wystarczające jest chirurgiczne całkowite usunięcie zmiany.

Stopień II zaawansowania

Zaleca się krótkotrwałą chemioterapię w wypadku zajęcia węzłów chłonnych. W przypadku penetracji guza do kanału kręgowego nie zaleca się rutynowo laminektomii i napromieniania, ale również tylko chemioterapię [39].

Stopień III i IV zaawansowania

Stosuje się agresywne, skojarzone leczenie chemiczne, chirurgiczne i radioterapię według bieżącego protokołu (ESIOP-HRNBL). Protokół składa się z chemioterapii indukcyjnej (cyklofosfamid, winkrystyna, etopozyd, cisplatyna, karboplatyna), w przerwach między blokami podaje się także G-CSF (filgrastim). Po zakończeniu chemioterapii pobiera się komórki macierzyste do późniejszej megachemioterapii, a następnie podejmuje się próbę resekcji całkowitej guza pierwotnego. Kolejnym etapem leczenia jest zastosowanie megachemioterapii z autologicznym przeszczepieniem komórek macierzystych. Miejsce, w którym znajdował się guz pierwotny poddaje się napromienianiu. Po zakończeniu radioterapii, przeprowadza się terapię choroby resztkowej izotreotyniną albo monoklonalnymi przeciwciałami anty-GD2.

Stopień IVS zaawansowania

W zależności od oceny czynników ryzyka (Philadelphia score) na podstawie stanu ogólnego pacjenta można w ogóle nie prowadzić leczenia i obserwować pacjenta ("watch and wait") lub prowadzi się krótkotrwałą chemioterapię.

Terapie eksperymentalne

Inhibitory topoizomerazy 1

Topotekan i irinotekan są mało toksyczne i dają dobre efekty, zwłaszcza w połączeniu z cyklofosfamidem.

Radioterapia celowana

Immunoterapia

GD2 jest disialogangliozydem ulegającym wysokiej ekspresji w komórkach guza; celowane terapie anty-GD2 są w I i II fazie badań klinicznych[19].

Retinoidy

Randomizowane badanie nad skutecznością kwasu 13-cis-retinowego po chemioterapii ablacyjnej pozwoliło wykazać potencjalną skuteczność retinoidów w terapii pacjentów z grupy wysokiego ryzyka[40].

Inhibitory angiogenezy

Unaczynienie guza koreluje z agresywnością fenotypu[41]; inhibitory angiogenezy stanowią atrakcyjną opcję terapeutyczną[19]. Badania przedkliniczne dały jak dotąd rozbieżne wyniki[42][43][44][45][46][47][48].

Inhibitory kinaz tyrozynowych

Małocząsteczkowy inhibitor kinazy Trk, CEP-701 (KT-6587), wykazywał wysoką skuteczność hamowania wzrostu komórek neuroblastoma in vivo[49][50]. Trwają badania kliniczne I fazy nad tym lekiem.

Inhibitory deacetylazy histonów

Aktualne i zakończone badania kliniczne nad nowymi terapiami

Ostatnie badania skupiają się na ograniczeniu działań terapeutycznych w grupie pacjentów niskiego i pośredniego ryzyka, przy utrzymaniu przeżywalności rzędu 90%[51]. Badanie na 467 pacjentów niskiego ryzyka (A3961) prowadzone od 1997 do 2005 potwierdziło hipotezę, że leczenie w tej podgrupie chorych może być zredukowane. Pacjenci z korzystnymi czynnikami rokowniczymi (grading guza i odpowiedź na leczenie) otrzymali cztery cykle chemioterapii, a ci z niekorzystną charakterystyką choroby osiem cykli, z trzyletnim całkowitym przeżyciem i ogólną przeżywalnością rzędu 90% dla całej kohorty badanych. Planuje się zintensyfikowanie leczenia u pacjentów z aberracjami chromosomowymi 1p36 lub 11q23, jak również u tych chorych, którzy nie odpowiadają na leczenie[52].

Z drugiej strony, w ostatnich 15 latach intensyfikowano leczenie w grupie pacjentów wysokiego ryzyka. Sprawdzano skuteczność różnych protokołów indukcji chemioterapii, zmiany czasu zabiegu chirurgicznego, przeszczepów komórek pnia, zmian dawkowania radioterapii, a także przeciwciał monoklonalnych i retinoidów w zwalczaniu choroby resztkowej. Ostatnie badania kliniczne III fazy mające na celu zwiększenie przeżywalności pacjentów grupy wysokiego ryzyka pozwoliły (lub pozwolą) odpowiedzieć na następujące pytania:

* 1991-1996: Pierwsze badanie z randomizacją (faza III) na grupie 379 pacjentów wysokiego ryzyka przeprowadzone przez Children's Cancer Group (CCG-3891) dowiodło zwiększonego przeżycia po zastosowaniu terapii mieloablacyjnej (drogą napromieniania całego ciała) i kwasu 13-cis-retinowego (Accutane)[53]
* 1996-2003: Niemieckie (GPOH) badanie z randomizacją NB97 miało na celu porównanie przebiegu choroby u 295 pacjentów wysokiego ryzyka poddanych przeszczepowi komórek pnia lub skonsolidowanej chemioterapii. Wyniki dowodziły wyższej przeżywalności w podgrupie której przeszczepiono komórki pnia[54]
* 2000-2006: Badanie COG-A3973[55] na grupie 486 pacjentów miało odpowiedzieć na pytanie kliniczne odnośnie zastosowania oczyszczonych komórek pnia w protokole CEM-LI (karboplatyna, etopozyd, melfalan, miejscowe napromienianie)[56]. Przeszczepione komórki pnia nie zwiększyły przeżycia pacjentów[57]
* 2000-2012: Kolejne badanie (COG-ANBL0032) na 423 pacjentach [58] ma wykazać, czy przeciwciało ch14.18 z IL-2 i GMCSF (niemieckie badania retrospektywne GPOH NB90 i NB 97 z małymi dawkami i bez leczenia cytokinami[59]) zwiększy przeżywalność chorych.
* 2002-2008: Międzynarodowe Towarzystwo Onkologii Dziecięcej (SIOP, International Society of Paediatric Oncology) utworzyło Europejską Grupę Neuroblastoma (European SIOP Neuroblastoma Group, ESIOP NB) w 1994 roku[60], a badania kliniczne protokołu dla neuroblastoma wysokiego ryzyka weszły w III fazę w 2002 roku (SIOP-EUROPE-HR-NBL-1) [61]. Zastosowano "przyspieszony" protokół COJEC (8 cykli chemioterapii oddzielonych dziesięciodniowymi przerwami) po którym przeszczepiono komórki pnia i w jednej grupie zastosowano CEM (karboplatynę, etopozyd, melfalan) a w drugiej BuMel (busulfan, melfalan) i następnie w jednej grupie wdrożono leczenie przeciwciałami ch14.18, a w drugiej nie. Badanie pozwoli ocenić skuteczność czynników wzrostu i porównać protokoły przeszczepów z lub bez zastosowania przeciwciał ch14.18l wszyscy pacjenci otrzymają kwas 13-cis-retinowy. W badaniu weźmie udział 1000 pacjentów (175 na rok).
* 2005-2010: Trwające niemieckie badanie z randomizacją NB2004 [62] na grupie 642 pacjentów wszystkich grup ryzyka (około połowa wysokiego ryzyka) ma na celu sprawdzenie skuteczności topotekanu w połączeniu z terapią MIBG. Protokół dla grupy wysokiego ryzyka przewiduje sześciomiesięczne leczenie kwasem 13-cis-retinowym po przeszczepie, następnie 3 miesiące przerwy i kolejne trzy miesiące podawania kwasu 13-cis-retinowego.
* 2007: Badanie kliniczne III fazy COG (ANBL0532) [63] zainaugurowane w grudniu 2007 na grupie 495 pacjentów ma na celu porównanie pojedynczych i podwójnych przeszczepów; indukcja chemioterapii przewiduje dwa cykle topotekanu[64]

Oprócz tych badań w III fazie, instytucje badawcze takie jak Baylor College of Medicine/Texas Children's, St. Jude Children's Research Hospital (Memphis, Tennessee), czy Memorial Sloan-Kettering Cancer Center w Nowym Jorku oferują własne, odmienne protokoły leczenia. Texas Children's wprowadzło metodę indukcji chemioterapii ("chemo-switching") polegającą na podawaniu pulsów dużych dawek cisplatyny i małych dawek etopozydu przez kilka tygodni pierwszych dwóch cykli chemioterapii[65]. Szpital St Jude's bada obecnie nowy protokół, zawierający irinotecan i gefitinib z 16 miesiącami chemioterapii podtrzymującej po przeszczepie komórek pnia (naprzemiennie kwas 13-cis-retinowy i topotekan) [66]. Centrum Sloan-Kettering oferuje leczenie przeciwciałami monoklonalnymi 3F8, wprowadzonymi do leczenia w połowie lat 80. Przeciwciała te stosowane są w leczeniu choroby resztkowej lub w fazie konsolidacji chemioterapii zamiast przeszczepu komórek pnia[67]. Prowadzi się badania nad otrzymaniem ludzkich (zamiast mysich) przeciwciał 3F8

Spontaniczna regresja

Opisano niezwykłe zjawisko spontanicznej (samoistnej), całkowitej regresji guza w stadium rozsianym. Zjawisko to obserwowano wyłącznie w neuroblastomach niemowlęcych (wykrywanych u dzieci przed ukończeniem pierwszego roku życia[potrzebne źródło]). Typ określany jako 4S stanowi około 5% przypadków neuroblastoma

Rokowanie i czynniki prognostyczne

Ogólna przeżywalność wynosi 55%[20] (prawie 100% w stopniu I, 75% w II, 43% w III, 15% w IV, 70 - 80% w IVS[68][69]).

Czynniki rokownicze można podzielić na trzy główne grupy[70]:

* czynniki rokownicze kliniczne
* histologiczne
* biologiczne.

Czynniki kliniczne rokowania

* wiek dziecka (niemowlęta mają bardzo dobre rokowanie, a dzieci po 2 roku życia znacznie gorsze)
* umiejscowienie ogniska pierwotnego (jama brzuszna jest lokalizacją niekorzystną, guz szyi, śródpiersia, miednicy rokuje lepiej)
* wczesna normalizacja poziomu katecholamin w surowicy po rozpoczęciu leczenia (do miesiąca)
* wysoki poziom ferrytyny: > 142 μg/dl (niekorzystny)
* mnogie przerzuty w kościach (niekorzystne)
* wysoki poziom LDH w surowicy >1500 j.U. (niekorzystny)
* stosunek osoczowego poziomu kwasu wanilinomigdałowego do homowanilinowego (mniejszy niż 1 wiąże się z gorszym rokowaniem)
* stężenie neuronospecyficznej enolazy w surowicy (NSE) >100 ng/ml rokuje źle

Czynniki histologiczne rokowania

* charakterystyka histologiczna według Shimady (zob. wcześniej)
* charakterystyka histologiczna według Joshiego - obecność zwapnień (zob. wcześniej)

Czynniki biologiczne i genetyczne rokowania

* obecność delecji 1p35-36 (związana ze złym rokowaniem)
* inne delecje: 11q, 14q, 17q
* naddatek 17q (ang. 17q gain, niekorzystny), także na chromosomach 6, 7, 18
* amplifikacja MYCN >10 kopii jest uznawana za najbardziej niekorzystny czynnik rokowania
* koamplifikacja DDX1[71]
* ploidia guza (guzy okołodiploidalne mają gorsze, hiperdiploidalne i okołotriploidalne lepsze rokowanie)
* ekspresja CD 44 (jest korzystna rokowniczo)
* wysoki poziom ekspresji nerwowego czynnika wzrostu TrkA wiąże się z lepszym rokowaniem.

Częste są wznowy nowotworu: w takim przypadku wymagane jest ponowne leczenie. Może to stanowić problem, ponieważ niektóre metody terapeutyczne, takie jak chemioterapia, mają ograniczoną skuteczność, wynikającą z tego, że źródłem nawrotu są komórki najbardziej oporne na cytostatyki, które były w stanie przetrwać początkowe leczenie.

Intensywna chemioterapia i radioterapia dają późne negatywne skutki. Oszacowano, że u dwóch osób z trzech, które przeżyją nowotwór w dzieciństwie, rozwinie się przynajmniej jedna przewlekła choroba, a czasami zagrażający życiu stan zdrowotny, w ciągu 20-30 lat od postawienia diagnozy nowotworu

Prewencja i skrining

Podjęto próby skriningu neuroblastoma metodami wykrywającymi metabolity katecholamin w próbkach moczu; programy skriningu prowadzone od lat 1980. obejmowały trzytygodniowe noworodki w Japonii, trzytygodniowe noworodki i sześciomiesięczne niemowlęta w Kanadzie i roczne dzieci w Niemczech[74][75].

Japonia rozpoczęła badania przesiewowe w kierunku nerwiaka płodowego u sześciomiesięcznych niemowląt poprzez badanie stężenia kwasu homowanilinowego (HVA) i kwasu wanilinomigdałowego (VMA) w moczu w 1984. Badania przesiewowe zostały wstrzymane w 2004 po ukazaniu się wyników badań przeprowadzonych w Kanadzie i Niemczech, z których wynikało, że prowadzenie badań przesiewowych nie zmniejsza ryzyka zgonu z powodu nerwiaka płodowego, ale stwarza ryzyko postawienia diagnozy nowotworu, który może samoistnie ulec regresji i niepotrzebnie wystawia dzieci na zabiegi chirurgiczne i chemioterapię[76][77] [78].

Duże badania kanadyjskie wykazały, że kobiety w ciąży, które brały zestawy witamin wzbogacone o kwas foliowy przed i w trakcie 3 pierwszych miesięcy ciąży, miały obniżone ryzyko wystąpienia neuroblastoma u ich dzieci o 60%

-------------------------
Przypisy:
1. ↑ Neuroblastoma. W: Brodeur GM, Maris JM: Principles and practice of pediatric oncology. Pizzo PA, Poplack DG, eds. Philadelphia: J B Lippincott Company, 2006, ss. 933–970.
2. ↑ Janet Sassi, "Cellular Communication: Unraveling the Secrets of Histone Proteins", Fordham University, February 16, 2007
3. ↑ Pepper W. A study of congenital sarcoma of the liver and suprarenal, with a report of a case. American Journal of the Medical Sciences, Thorofare, N.J. 1221, 287-299.. 1901.
4. ↑ Hutchison RG. On suprarenal sarcoma in children with metastases in the skull. Quarterly Journal of Medicine, Oxford. I, 33-38. 1907.
5. ↑ Abercrombie J. Multiple sarcomata of the cranial bones. Transactions of the Pathological Society of London. 31, 216-223. 1880.
6. ↑ Parker RW. Diffuse sarcoma of the liver, probably congenital. Transactions of the Pathological Society of London. 31, 290-293. 1880.
7. ↑ Smith J. Case of adrenal neuroblastoma. Lancet. 2, 1215-125.. 1932.
8. ↑ Hutchison's disease w bazie Who Named It
9. ↑ Marchand F. Beitrage zur Kenntniss der normalen und pathologischen Anatomie der Glandula carotica und der Nebennieren. Festschrift fur Ruduloph. Vichows Arch, 5, 578. 1891.
10. ↑ Herxheimer G. Ueber Turmoren des Nebennierenmarkes, insbesondere das Neuroblastoma sympaticum. Beitr Pathol Anat, 57, 112. 1914.
11. ↑ Cushing H, Wolback SB. The transformation of a malignant paravertebral sympathicoblastoma into a benign ganglioneuoma. Am J Pathol, 3, 203. 1927. PDF
12. ↑ Spontaneous regression of neuroblastoma. W: Everson TC, Cole WH: Spontaneous Regression of Cancer. Everson TC, Cole WH (red.). Philadelphia, Pa: WB Saunders, 1966.
13. ↑ D’Angio GJ, Evans AE, Koop CE. Special pattern of widespread neuroblastoma with a favourable prognosis. Lancet. 297, 1046–49. 1971.
14. ↑ National cancer institute. Surveillance, Epidemiology and End Results Database. http://seer.cancer.gov (accessed November, 2005)
15. ↑ Wong KY, Hanenson IB, Lampkin BC. Familial neuroblastoma. Am J Dis Child. 121, 415-416. 1971. PMID 5091536.
16. ↑ Wagget J, Aherne G, Aherne W. Familial neuroblastoma: report of two sib pairs. 48, 63-66. 1973. PMID 4685597.
17. ↑ Roberts FF, Lee KR. Familial neuroblastoma presenting as multiple tumors. Radiology. 116, 133-136. 1975. PMID 1138258.
18. ↑ Pegelow CH, Ebbin AJ, Powars D, Turner JW. Familial neuroblastoma. J Pediat. 87, 763-765. 1975. PMID 1185345.
19. ↑ 19,0 19,1 19,2 19,3 19,4 19,5 19,6 19,7 19,8 * Maris JM, Hogarty MD, Bagatell R, Cohn SL. Neuroblastoma. Lancet. 369, 9579, 2106-20. 2007. PMID 17586306. DOI:10.1016/S0140-6736(07)60983-0
20. ↑ 20,0 20,1 20,2 Norman J Lacayo, MD: Neuroblastoma. eMedicine.
21. ↑ Steven F West: Neuroblastoma. eMedicine.
22. ↑ Tsubono Y, Hisamichi S. A Halt to Neuroblastoma Screening in Japan. New England Journal of Medicine. 350, 19, 2010-2011. 2004. PMID 15128908.
23. ↑ Cohen MM Jr. Beckwith-Wiedemann syndrome: historical, clinicopathological, and etiopathogenetic perspectives. Pediatr Dev Pathol. 8, 3, 287-304. 2005. doi:10.1007/s10024-005-1154-9. PMID 16010495.
24. ↑ Koren G, Demitrakoudis D, Weksberg R, Rieder M, Shear NH, Sonely M, Shandling B, Spielberg SP. Neuroblastoma after prenatal exposure to phenytoin: cause and effect?. Teratology. 40, 2, 157-62. 1989. PMID 2672404.
25. ↑ 25,0 25,1 25,2 25,3 25,4 Kramer S, Ward E, Meadows AT, Malone KE. Medical and drug risk factors associated with neuroblastoma: a case-control study. J Natl Cancer Inst. 78, 5, 797-804. 1987. PMID 3471992.
26. ↑ Katzenstein HM, Cohn SL. Advances in the diagnosis and treatment of neuroblastoma. Curr Opin Oncol. 03;10, 1, 43-51. 1998. PMID 9466484.
27. ↑ Dulguerov P, Allal AS, Calcaterra TC. Esthesioneuroblastoma: a meta-analysis and review. Lancet Oncol. 2, 11, 683-90. 2001. PMID 11902539.
28. ↑ Beckwith JB, Perrin EV. In situ neuroblastomas: a contribution to the natural history of neural crest tumors. Am J Path. 43, 1089-1104. 1963. PMID 14099453.
29. ↑ Susan Bayliss Mallory, Alanna Bree, Peggy Chern: Dermatologia pediatryczna. Diagnostyka i leczenie. Lublin: Wydawnictwo Czelej, 2007, s. 343. ISBN 978-83-60608-31-9.
30. ↑ Newton ER, Louis F, Dalton ME, Feingold M. Fetal neuroblastoma and catecholamine-induced maternal hypertension. Obstet Gynecol. 65, 3 Suppl, 49S-52S. 1985. PMID 3883272.
31. ↑ Allen AT, Dress AF, Moore WF. Mirror syndrome resulting from metastatic congenital neuroblastoma. Int J Gynecol Pathol. 26, 3, 310-2. 2007. PMID 17581417.
32. ↑ Kaplan S, Holbrook C, McDaniel H, Buntain W, Crist W. Vasoactive intestinal peptide secreting tumors of childhood. Am J Dis Childhood. 134, 21–24. 1980.
33. ↑ 33,0 33,1 Joshi VV, Cantor AB, Altshuler G, Larkin EW, Neill JS, Shuster JJ, Holbrook CT, Hayes FA, Nitschke R, Duncan MH, et al. Age-linked prognostic categorization based on a new histologic grading system of neuroblastomas. A clinicopathologic study of 211 cases from the Pediatric Oncology Group. Cancer. 69, 8, 2197-2211. 1992. PMID 1544125.
34. ↑ Shimada H, Chatten J, Newton WA Jr, Sachs N, Hamoudi AB, Chiba T, Marsden HB, Misugi K. Histopathologic prognostic factors in neuroblastic tumors: definition of subtypes of ganglioneuroblastoma and an age-linked classification of neuroblastomas. J Natl Cancer Inst. 73, 2, 405-16. 1984. PMID 6589432.
35. ↑ Shimada H, Ambros IM, Dehner LP, Hata J, Joshi VV, Roald B, Stram DO, Gerbing RB, Lukens JN, Matthay KK, Castleberry RP. The International Neuroblastoma Pathology Classification (the Shimada system). Cancer. 86, 2, 364-72. 1999. PMID 10421273.
36. ↑ Evans AE, D'Angio GJ, Randolph J. A proposed staging for children with neuroblastoma. Children's cancer study group. Cancer. 27, 2, 374-8. 1971. PMID 5100400.
37. ↑ Schmidt ML, Lal A, Seeger RC, Maris JM, Shimada H, O'Leary M, Gerbing RB, Matthay KK. Favorable prognosis for patients 12 to 18 months of age with stage 4 nonamplified MYCN neuroblastoma: a Children's Cancer Group Study. J Clin Oncol. 23, 27, 6474-80. 2005. PMID 16116154.
38. ↑ Cohn SL, London WB, Monclair T, Matthay KK, Ambros PF, Pearson AD, for the INRG Working Group. Update on the development of the international neuroblastoma risk group (INRG) classification schema. Journal of Clinical Oncology 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part 1. 25, 18S. 2007.
39. ↑ Sanderson IR. Pritchard J. Marsh HT. Chemotherapy as the initial treatment of spinal cord compression due to disseminated neuroblastoma. J Neurosurg. 70, 688-690. 1989.
40. ↑ Matthay KK, Villablanca JG, Seeger RC, Stram DO, Harris RE, Ramsay NK, Swift P, Shimada H, Black CT, Brodeur GM, Gerbing RB, Reynolds CP. Treatment of high-risk neuroblastoma with intensive chemotherapy, radiotherapy, autologous bone marrow transplantation, and 13-cis-retinoic acid. Children’s Cancer Group. New England Journal of Medicine. 341, 1165–73. 1999. PMID 10519894.
41. ↑ Meitar D, Crawford SE, Rademaker AW, Cohn SL. Tumor angiogenesis correlates with metastatic disease, N-Myc amplifi cation, and poor outcome in human neuroblastoma. J Clin Oncol 1996; 14: 405–14. PMID 8636750
42. ↑ Katzenstein HM, Rademaker AW, Senger C, Salwen HR, Nguyen NN, Thorner PS, Litsas L, Cohn SL. Effectiveness of the angiogenesis inhibitor TNP-470 in reducing the growth of human neuroblastoma in nude mice inversely correlates with tumor burden. Clin Cancer Res. 02;5, 12, 4273-8. 2000. PMID 10632370.
43. ↑ Shusterman S, Grupp SA, Maris JM. Inhibition of tumor growth in a human neuroblastoma xenograft model with TNP-470. Med Pediatr Oncol. 02;35, 6, 673-6. 2001. PMID 11107144.
44. ↑ Wassberg E, Påhlman S, Westlin JE, Christofferson R. The angiogenesis inhibitor TNP-470 reduces the growth rate of human neuroblastoma in nude rats. Pediatr Res. 07;41, 3, 327-33. 1997. PMID 9078530.
45. ↑ Nagabuchi E, VanderKolk WE, Une Y, Ziegler MM. TNP-470 antiangiogenic therapy for advanced murine neuroblastoma. J Pediatr Surg. 05;32, 2, 287-93. 1997. PMID 9044139.
46. ↑ Lode HN, Moehler T, Xiang R, Jonczyk A, Gillies SD, Cheresh DA, Reisfeld RA. Synergy between an antiangiogenic integrin alphav antagonist and an antibody-cytokine fusion protein eradicates spontaneous tumor metastases. Proc Natl Acad Sci U S A. 03;96, 4, 1591-6. 1999. PMID 9990069.
47. ↑ Klement G, Baruchel S, Rak J, Man S, Clark K, Hicklin DJ, Bohlen P, Kerbel RS. Continuous low-dose therapy with vinblastine and VEGF receptor-2 antibody induces sustained tumor regression without overt toxicity. J Clin Invest. 05;105, 8, R15-24. 2000. PMID 10772661.
48. ↑ Erdreich-Epstein A, Shimada H, Groshen S, Liu M, Metelitsa LS, Kim KS, Stins MF, Seeger RC, Durden DL. Integrins alpha(v)beta3 and alpha(v)beta5 are expressed by endothelium of high-risk neuroblastoma and their inhibition is associated with increased endogenous ceramide. Cancer Res. 02;60, 3, 712-21. 2000. PMID 10676658.
49. ↑ Evans AE, Kisselbach KD, Liu X, Eggert A, Ikegaki N, Camoratto AM, Dionne C, Brodeur GM. Effect of CEP-751 (KT-6587) on neuroblastoma xenografts expressing TrkB. Med Pediatr Oncol. 07;36, 1, 181-4. 2001. PMID 11464878.
50. ↑ Evans AE., Kisselbach KD., Yamashiro DJ., Ikegaki N., Camoratto AM., Dionne CA., Brodeur GM. Antitumor activity of CEP-751 (KT-6587) on human neuroblastoma and medulloblastoma xenografts.. Clin Cancer Res. 01;5, 11, 3594-602. 2000. PMID 10589776.
51. ↑ Neuroblastoma Committee - Current Focus of Research. [dostęp 2008-01-13].
52. ↑ A phase III trial of biologically-based therapy reduction for intermediate risk neuroblastoma. - ASCO. [dostęp 2008-01-13].
53. ↑ Treatment of high-risk neuroblastoma with intensiv...[N Engl J Med. 1999 - PubMed Result]. [dostęp 2008-02-02].
54. ↑ Myeloablative megatherapy with autologous stem-cel...[Lancet Oncol. 2005 - PubMed Result]. [dostęp 2008-02-02].
55. ↑ Clinical Trials (PDQ�) - National Cancer Institute. [dostęp 2008-02-02].
56. ↑ Autologous Stem Cell Transplantation for High-Risk Neuroblastoma. [dostęp 2008-02-02].
57. ↑ Response and toxicity to a dose-intensive multi-agent chemotherapy induction regimen for high risk neuroblastoma (HR-NB): A Children's Oncology Group (COG A3973) study. - ASCO. [dostęp 2008-02-02].
58. ↑ Clinical Trials - National Cancer Institute. [dostęp 2008-02-02].
59. ↑ Consolidation Treatment With Chimeric Anti-GD2-Antibody ch14.18 in Children Older Than 1 Year With Metastatic Neuroblastoma -- Simon et al. 22 (17): 3549 -- Journal of Clinical Oncology. [dostęp 2008-02-02].
60. ↑ Neuroblastoma Education Book. [dostęp 2008-02-02].
61. ↑ Clinical Trials (PDQ�) - National Cancer Institute. [dostęp 2008-02-02].
62. ↑ NB2004 - kinder krebs info . de. [dostęp 2008-02-02].
63. ↑ Clinical Trials (PDQ�) - National Cancer Institute. [dostęp 2008-02-19].
64. ↑ High-risk neuroblastoma treated with tandem autolo...[J Clin Oncol. 2006 - PubMed Result]. [dostęp 2008-02-02].
65. ↑ Texas Children's Cancer Center - Clinical Trials - PEPI: Protracted Etoposide In a Phase II Upfront Window for Induction Therapy for High Risk Neuroblastoma.
66. ↑ Neuroblastoma Protocol 2005: Therapy for Children with Advanced Stage High-Risk Neuroblastoma. [dostęp 2008-02-02].
67. ↑ Sloan-Kettering - Neuroblastoma: Our Clinical Trials. [dostęp 2008-02-02].
68. ↑ Neuroblastoma: The Facts. The Rhode Island Cancer Council, Inc..
69. ↑ Detailed Guide: Neuroblastoma How Is Neuroblastoma Staged?. American Cancer Society, Inc..
70. ↑ Elżbieta Adamkiewicz-Drożyńska. Czynniki prognostyczne i nowe możliwości leczenia neuroblastoma. Współcz Onkol. 4, 2, 72-75. 2000.
71. ↑ Weber A, Imisch P, Bergmann E, Christiansen H. Coamplification of DDX1 correlates with an improved survival probability in children with MYCN-amplified human neuroblastoma. J Clin Oncol. 06;22, 13, 2681-90. 2004. doi:10.1200/JCO.2004.07.192. PMID 15226335.
72. ↑ "Childhood Cancer Survivors Face Increased Sarcoma Risk", HealthDay News, February 21, 2007
73. ↑ Oeffinger et al. Chronic Health Conditions in Adult Survivors of Childhood Cancer. New England Journal of Medicine. 355, 15, 1572-1582. 2006. PMID 17035650.
74. ↑ Woods WG., Gao RN., Shuster JJ., Robison LL., Bernstein M., Weitzman S., Bunin G., Levy I., Brossard J., Dougherty G., Tuchman M., Lemieux B. Screening of infants and mortality due to neuroblastoma. N Engl J Med. 04;346, 14, 1041-6. 2002. doi:10.1056/NEJMoa012387. PMID 11932470.
75. ↑ Schilling FH, Spix C, Berthold F, Erttmann R, Sander J, Treuner J, Michaelis J. Children may not benefit from neuroblastoma screening at 1 year of age. Updated results of the population based controlled trial in Germany. Cancer Lett. 07;197, 1-2, 19-28. 2003. PMID 12880955.
76. ↑ Tsubono Y, Hisamichi S. A halt to neuroblastoma screening in Japan. N. Engl. J. Med., 2010–1. 2004. doi:10.1056/NEJM200405063501922. PMID 15128908.
77. ↑ Neuroblastoma Screening - National Cancer Institute. [dostęp 2007-12-15].
78. ↑ Darshak Sanghavi, "Screen Alert: How an Ounce of RX Prevention can Cause a Pound of Hurt", Slate magazine, November 28, 2006
79. ↑ French AE, Grant R, Weitzman S, Ray JG, Vermeulen MJ, Sung L, Greenberg M, Koren G. Folic acid food fortification is associated with a decline in neuroblastoma. Clin Pharmacol Ther. 74, 3, 288-94. 2003. PMID 12966372. DOI:10.1016/S0009-9236(03)00200-5